临床试验丨 结直肠癌（四）

结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）

放眼全球和中国，结直肠癌是导致死亡的主要癌症之一，位列第三大常见癌症，美国癌症学会（ACS）研究团队近期在在ACS旗下影响因子高达223.7的医学“神刊”CA：A Cancer Journal for Clinicians发布了2020年美国结直肠癌统计报告，报告指出，结直肠癌的疾病负担正在迅速转移到年轻人身上。

GLOBOCAN 2018估计全球结直肠癌新发病例和死亡病例分别为185万和88万，其中我国分别各占28%。最新中国肿瘤登记数据显示，2015年全国结直肠癌新发病例数为38.8万，死亡病例数为18.7万，其发病数和死亡数分别位列我国恶性肿瘤第3位和第5位。在过去10多年间，我国结直肠癌的生存率呈逐渐上升趋势，2012－2015年男性和女性的结直肠癌5年生存率分别为56.3%和57.7%。

据临床公示信息平台显示，勃林格殷格翰正在招募KRAS突变阳性不可切除的局部晚期或转移性结直肠癌患者。

临床招募信息如下

试验名称:一项在携带KRAS突变的晚期肠癌患者中检验不同剂量BI 1701963联合伊立替康的研究

登记号:CTR20201961

试验药物BI 1701963 片

入选标准:

患者必须经当地检测证实在CRC肿瘤组织中存在KRAS激活突变。激活突变包括但不限于：外显子2（G12、G13）、外显子3（A59、Q61）和外显子4（K117、A146）的KRAS突变。请参见附录10.3。必须于随机前收集每例患者KRAS具体突变等位基因信息。 患者必须有CRC的组织学或细胞学诊断。 患者必须至少接受过一线化疗（奥沙利铂/5 FU/卡培他滨等治疗失败）治疗不可切除的局部晚期或转移性CRC。 根据第1.1版RECIST，必须至少有一个靶病灶可以准确测量。 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态为0或1。 必须显示足够的器官功能，定义如下所示：a）在开始试验用药4周内中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5 x 109/L；血红蛋白≥9.0 g/dL；血小板≥100 x 109/L，未使用造血生长因子。b）总胆红素≤1.5 x ULN，或已知患有Gilbert综合征的患者总胆红素≤4 x ULN。c）肌酐≤1.5 x ULN。如果肌酐>1.5 x ULN且肾小球滤过率（GFR）≥30 mL/min（通过CKD-EPI公式测量或计算），则患者有资格参加研究。d）如果无可证明的肝转移，则AST和ALT≤3 x ULN，如有肝转移，则≤5 x ULN。 对于参加联合治疗剂量递增和扩展部分（B部分和C部分）的患者，必须适合按照当地说明书（包括SmPC、US PI或中国药品说明书）接受伊立替康治疗。 筛选时必须年满18岁。 必须在首次给药前从任何既往治疗相关毒性恢复至CTCAE≤1级（脱发除外；稳定的感觉神经病变必须为CTCAE≤2级）。 在进入试验前，根据药物临床试验质量管理规范和当地法规签署书面知情同意书并注明日期。 有生育能力的合格患者必须能够且愿意在参与研究期间以及研究结束后的最短时间（即BI 1701963研究结束后至少4个月）内与其伴侣采取避孕措施，即使用根据国际协调委员会（ICH）M3（R2）规定的高效避孕方法（当持续正确使用时，失败率低于1%/年）；关于与伊立替康的合并治疗，请参见现行伊立替康当地说明书（包括SmPC、US PI或中国药品说明书），[R20 0663, R20 1053]。符合这些标准的避孕方法列表见患者须知和第4.2.2.3节。 未接受手术绝育的WOCBP 在筛选期间的尿液或血清妊娠试验结果必须为阴性。

排除标准：

试验药物首次给药前3周内接受过抗癌化疗、抗癌免疫治疗和/或其他抗癌生物治疗。试验药物首次给药前2周内接受过抗癌激素治疗。 既往接受过RAS或MAPK或SOS1靶向药物治疗。 对于参加联合治疗剂量递增和扩展部分（B部分和C部分）的患者：既往接受过伊立替康治疗。 4周内接受过放疗，以下情况除外：a)允许在治疗开始前2周内对胸部以外的区域进行姑息性放疗。b)允许在治疗开始前2周内对有症状的转移灶进行单剂量姑息性放疗，但必须与申办方讨论。 治疗开始前4周内进行或计划在试验期间进行大手术（根据研究者评估为大手术），例如髋关节置换术。 治疗开始前28天内接受过任何试验用药物或靶向治疗 已知对BI 1701963片剂的任何辅料有过敏史。 有心血管异常病史或现病史，如未控制的高血压、纽约心脏病协会（NYHA）分级≥3级的充血性心力衰竭、研究者认为具有临床意义的不稳定型心绞痛或控制不佳的心律失常；治疗开始前6个月内发生过心肌梗死。 左心室射血分数（LVEF）<50%。 先天性长QT间期延长综合征或平均静息校正QT间期（QTcF）> 470 ms。 研究者认为会损害患者依从研究的能力或干扰研究药物疗效和安全性评价的任何病史或伴随疾病。 其他部位的既往或伴随恶性肿瘤，有效治疗的除外：a)非黑色素瘤皮肤癌。b)宫颈原位癌。c)导管原位癌。d)其他已缓解3年以上并认为已治愈的恶性肿瘤。 软脑膜癌。 未受控制或症状性脑转移病史或现病史，除非研究者认为其稳定并已完成局部治疗。如果剂量稳定至少4周，则允许使用皮质类固醇。如果患者无症状，则允许在筛选时纳入新发现的脑转移瘤患者。已切除脑转移瘤的患者，或在试验治疗前至少4周（全脑放疗）或2周（立体定向放射治疗）接受过放射治疗的患者，如果符合以下所有标准，则认为有资格参加研究：a）残留神经症状CTCAE等级≤2。b）正在使用稳定剂量的地塞米松（如适用）。c）随访磁共振成像（MRI）显示无新病变。 已知现存间质性肺病。 活动性乙型肝炎感染（定义为HBsAg阳性和/或HBV DNA高于研究中心检测下限）、活动性丙型肝炎感染（定义为HCV RNA高于研究中心检测下限）。 根据研究者的意见，存在使患者风险增加的活动性感染性疾病。 研究者认为可能影响研究药物的摄入和/或吸收的任何不受控制的胃肠道疾病史或现病史（例如恶心、不受控制的呕吐、克罗恩病、溃疡性结肠炎、慢性腹泻、吸收不良）。 视网膜静脉阻塞（RVO）或视网膜色素上皮脱离病史（RPED）。 同时参加另一项器械或药物的临床试验。 妊娠期、哺乳期或计划在试验期间怀孕的女性。 预计不依从方案要求或预计不按计划完成试验的患者（例如，长期酗酒或药物滥用或研究者认为使患者成为不可靠试验参与者的任何其他状况）。 必须或希望继续摄入限制药物或任何可能干扰试验安全进行的药物的患者（例如，表4.2.2.1:1中列出的强效CYP3A4和P-gp抑制剂或强效诱导剂）。 对于参加联合治疗剂量递增和扩展部分（B部分和C部分）的患者：对伊立替康当地说明书（包括SmPC、US PI或中国药品说明书）中列出的活性物质或任何辅料过敏。

主要研究者：

李进，医学博士/主任医师/教授

联系邮箱：lijin@csco.org.cn

单位名称：上海东方医院

转移性结直肠癌

大多数转移性结直肠癌（mCRC）患者无法治愈，只有一部分患有肝和/或肺隔离转移性疾病，局部复发或有限的腹腔内疾病的患者可以通过手术治愈。

对于其他患有mCRC的患者，治疗是姑息性的，通常包括全身化疗，常用的药物列举如下：

氟嘧啶类药物（包括氟尿嘧啶[FU]，通常与亚叶酸钙[LV]静脉内给予，以及口服药物卡培他滨，S-1和替加氟加尿嘧啶[UFT]）。 伊立替康（Irinotecan），既可作为单一疗法，也可与其他活性剂联用。 奥沙利铂（Oxaliplatin），仅在与第二种细胞毒性剂（最常见的是氟嘧啶）结合时才具有活性。 西妥昔单抗和帕尼单抗，两种针对表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体（MoAb），仅对RAS / BRAF野生型肿瘤有效。（请参见下面的“ RAS / BRAF野生型肿瘤”。） 贝伐单抗是靶向血管内皮生长因子（VEGF）的MoAb，雷莫昔单抗是免疫球蛋白G1（IgG1）类的重组MoAb，与VEGF受体2（VEGFR-2）结合，从而阻断了受体的激活。（请参阅下面的“抗血管生成疗法”。） 静脉注射阿柏西普是一种重组融合蛋白，由与人IgG1 Fc部分融合的人VEGF受体1（VEGFR-1）和VEGFR-2的VEGF结合部分组成，可作为诱饵受体，阻止血管内和血管外VEGF-A ，VEGF-B和胎盘生长因子（PlGF）与它们的受体结合。（请参阅下面的“ Aflibercept”。） Regorafenib，一种血管生成酪氨酸激酶（包括VEGF受体1至3）以及其他膜和细胞内激酶的口服活性抑制剂。（请参阅下面的“ Regorafenib”。） Trifluridine-tipiracil（TAS-102），一种口服细胞毒剂，由核苷类似物trifluridine（一种抑制胸苷酸合酶的细胞毒性抗代谢药，在肿瘤细胞中修饰后，掺入DNA中，引起链断裂）和tipiracil（一种有效的胸苷磷酸化酶抑制剂，可抑制三氟吡啶代谢并具有抗血管生成特性。（请参见下面的“三氟哌啶-替吡西酯”。） 在BRAF抑制剂encorafenib，其被批准，结合西妥昔单抗，用于治疗的RAS野生型，BRAF V600E突变的结直肠癌，现有治疗后。 免疫疗法针对靶向程序性死亡受体1（PD-1；即nivolumab，pembrolizumab）的免疫检查点抑制剂，有或没有针对不同检查点的细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4，即ipilimumab）的免疫检查点抑制剂可能对晚期高微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复（dMMR）不足的mCRC有益，对于pembrolizumab而言，对于具有高肿瘤突变负担（TMB）的熟练MMR肿瘤可能是有益的。 Larotrectinib和entrectinib是原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂，已被批准用于治疗TRK融合阳性癌症。（请参见下面的“ TRK融合阳性肿瘤”。） 人表皮生长因子受体2（HER2）-overexpressing肿瘤可能对治疗的靶向HER2，包括响应曲妥珠单抗加帕妥珠单抗或拉帕替尼或抗体-药物偶联物FAM -曲妥单抗deruxtecan。 参考文件： 1. Colorectal cancer statistics, 2020， Rebecca L. Siegel MPH Kimberly D. Miller MPH Ann Goding Sauer MSPH Stacey A. Fedewa PhD Lynn F. Butterly MD Joseph C. Anderson MD Andrea Cercek MD Robert A. Smith PhD Ahmedin Jemal DVM, PhD 2. Systemic therapy for nonoperable metastatic colorectal cancer: Approach to later lines of systemic therapy Jeffrey W Clark, MDAxel Grothey, MDSection Editor:Richard M Goldberg, MDDeputy Editor:Diane MF Savarese, MD 3. 药物临床试验登记与信息公示平台，http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html

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