毕节市博物馆成立于1986年，是贵州省成立最早的地市级综合博物馆。现馆舍由“中华苏维埃人民共和国川滇黔省革命委员会旧址”、“红六军团政治部旧址”、博物馆新馆三处组成。
毕节“中华苏维埃人民共和国川滇黔省革命委员会旧址”位于毕节市七星关区百花路19号，建筑年代为民国初期，风格为中西合璧，总占地面积约1815平方米。1936年红二、红六军团长征经过黔西、大定（今大方）、毕节等地，于2月17日将原2月7日在大定创建的“中华苏维埃人民共和国川滇黔省革命委员会”迁至毕节，省委及贺龙、任弼时、萧克、王震等主要领导同志办公、会议、住宿设在百花山福音堂，即今天的川滇黔省革命委员会旧址。1986年6月，毕节市博物馆成立，以旧址作为博物馆馆址向广大群众长期开放，内有《红军在黔西北》、《红二、红六军团领导住址复原陈列》等固定展陈。
毕节“红六军团政治部旧址”位于毕节市七星关区中山路34号，建于民国初期，占地面积为962.5平方米。院内有正厅、东西厢房，均为木结构，歇山式屋顶。1936年2月8日，中国工农红军六军团政治委员王震、政治部主任夏曦率六军团直属机关及十六师在中共毕节地下组织的策应下一举占领毕节，军团政治部驻扎安息会，即后来的红六军团政治部旧址。红军组织广大指战员在毕节宣传共产党的抗日主张，发动群众，建立革命政权，开展武装斗争，播下革命火种。1986年6月，该址辟为博物馆馆址之一，固定陈列有《中共贵州地下党在毕节地区的革命活动》展览。
从1986年6月起，“中华苏维埃人民共和国川滇黔省革命委员会旧址”和“红六军团政治部旧址”面向群众免费开放。“两址”成为向社会宣传红军革命精神、进行爱国主义和革命传统教育的窗口，特别是广大青少年认识历史、培养爱国主义精神的重要课堂。
“两址”在1994年被评为“全国优秀社会主义教育基地”；2006年，被国务院公布为“全国重点文物保护单位”；2015年7月被公布为“国家国防教育示范基地”；2016年被评为“全国社会科学普及教育示范基地”；2017年3月被公布为“全国爱国主义教育示范基地”。
毕节市博物馆新馆位于毕节市七星关区文博路，在2013年底开馆，向观众免费开放。新馆占地面积约4500平米，建筑面积11842平米，展厅面积3000平米，库房面积800平米。新馆的建成与开放是毕节市博物馆发展中的一次飞跃，毕节的悠远历史与优秀文化也有了一个更加现代、更加完备的展示平台。馆内固定陈列有《人类起源·乌蒙史话》大型展览，包含了历史文化、民族文化、红色文化、试验区文化四大板块，全面地展现了毕节从史前至当代的漫长历史与璀璨文化，展览中充分利用了声、光、电的现代展陈技术，形态逼真的复原陈列与变化多端的多媒体展陈手段，使观众如身临其境，在历史长河中漫游穿梭，在轻松悠闲的状态下体悟和感受黔西北大地悠久的历史与辉煌的成就。
经过三十多年的发展，毕节市博物馆已成为毕节市公共文化服务体系的前沿阵地、重要的爱国主义教育和宣传基地、对外展示地域文化的优秀平台。毕节市博物馆以固定陈列为展示基础，多年来还推出了《毕节历史文物展》、《毕节明代墓葬展》、《毛泽东像章展》、《试验区建设成果展》、《馆藏精品书画展》、《古生物化石展》等数十个临时展览，接待观众上百万人次，成为了不可或缺的黔西北文化展示中心。毕节市博物馆将秉承传承文明、传播文化、服务公众的理念，以保护历史遗产、弘扬先进文化为 任，为黔西北大地文化的繁荣兴盛增添新的光彩！